综述：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒里面作用

血管壁恶化素在转换变为肽(ACE) 2是羧半胱氨酸肽ACE的同义器物，羧半胱氨酸肽转换变为变为血管壁恶化素在II，这是脾素在-血管壁恶化素在系统会(RAS)的主要活性半胱氨酸。在2000年他的团队ACE2之后，迄今几乎叙述了三种主要的ACE2特性。

首先，ACE2几乎变为为RAS的一个有力胜可调启动子，可平衡ACE的多种特性。通过抗菌株血管壁恶化素在II，ACE2在腹水壁系统会和许多其他器官中所说明了显露保护起到。

第二种ACE2被鉴别为引致SARS甲型也是此次2019从新甲型的基本蛋白，而在SARS中所，ACE2的调高在免疫缺陷后严重肾中风的发作程序中所起着最重要起到，关于从新甲型经由ACE2的研究课题文献见前述链接。

第三，ACE2及其同义器物Collectrin均可与输送蛋白质联结，并在甲状腺和消化系统对的转换变为中所发挥最重要起到。

1.参阅

脾素在-血管壁恶化素在系统会(RAS)在保持稳定血压平衡状态以及哺乳动器物体内粪便和灶平衡方面起着关按键起到。RAS的异常激活与腹水壁和甲状腺病症如腹水、心肌梗死和心力中风的发作程序有关。脾素在作为蛋白质肽，可切出血管壁恶化素在原消除血管壁恶化素在I。血管壁恶化素在转换变为肽(ACE)是切出血管壁恶化素在I消除血管壁恶化素在II的关按键蛋白质肽，血管壁恶化素在II（Ang II）是RAS的关按键可调启动子，并可通过两个G蛋白质偶联蛋白，血管壁恶化素在II蛋白1型蛋白(AT1R)和血管壁恶化素在II蛋白2型蛋白(AT2R)发挥生器物科学时特性。尽管长期存在其他Ang II转换变为变为肽(如组织蛋白质肽和糜蛋白质肽)，但一般而言认为ACE是可调RAS中所Ang II消除的关按键肽，也不太可能是唯一有效的肽。

2000年，据信了ACE的同系器物血管壁恶化素在转换变为肽2（ACE2）。随后的证据表明，ACE2通过将Ang II甲醛为血管壁恶化素在1–7，对激活的脾素在-血管壁恶化素在系统会进行胜可调。一些研究课题全力支持血管壁恶化素在1–7的反可调起到，这一起到是通过提高多为数AT1蛋白内源性的起到，特别是在血管壁收缩和细单纯形会增殖方面。因此，血管壁恶化素在1–7由于其在腹水壁系统会中所的有益起到，是RAS系统会的关按键组变为部分。除了不具备消除血管壁恶化素在-(1–7)潜能之以外，ACE2是一种多特性肽，其有益效果还不太可能是其起到于其他血管壁活性半胱氨酸的潜能的结果。

随后，ACE2作为半胱氨酸肽之以外的起到逐渐想得到了阐明。特别是，在2003年后，ACE2已被鉴别为乙型脾炎（SARS）甲型菌株感染的一种即可蛋白，但也是抵挡乙型脾炎无故性肾中风的一种保护性分子。新奇的是，ACE2的乙型脾炎甲型蛋白特性与其对Ang II甲醛的乙烯活性在程序上并毫无关系联，而ACE2内源性的Ang II甲醛对于肾保护免备受乙型脾炎型胃癌发作程序的备受到影响几乎很最重要。换句话说，SARS考虑了不具备作为肾保护起到的ACE2作为蛋白，让针对ACE2的抗菌株治疗（也就是上一次的假设）毫无准备。

此以外，ACE2及其同义器物Collectrin已被鉴别为内上皮细单纯形表层强调中所性输送蛋白质所即可的即可分子。Collectrin也不太可能在胰岛β细单纯形会繁殖血清素在新陈代谢和/或胰岛细单纯形会繁殖中所发挥起到。

2.ACE堂兄弟分子

ACE早先在1956年被分离显露来时被叫作“腹水升华肽（hypertensin-converting enzyme）”。人类文明ACE遗传器物质设于17号染色体上，字节一种180kDa蛋白质，不具备两个同义亚基。每个亚基都有一个活跃的镁联结基序，His-Glu-X-X-His(HEXH基序)，这种基序长期存在于许肽中所。ACE是一种I型跨上皮细单纯形糖蛋白质，通过单个磺酸前端跨上皮细单纯形区锚定在质上皮细单纯形上。在人类文明中所，几乎叙述两种相异的ACE同工肽，一种是在肾肾脏表层和脾、肠、胎盘和脉络丛的刷状缘上皮细单纯形上据信的丰富的体细单纯形会范例，另一种是仅在阴茎中所据信的ACE；还有范例。这两种ACE亚型都是上皮细单纯形包内蛋白质，在细单纯形会表层，它们作为以双链肽分解气化半胱氨酸。ACE可以从细单纯形会表层甲醛，从而安插硫化器物肽。然而，硫化器物ACE的生器物科学时意味仍不正确。

左图1.ACE，ACE2和Collectrin的域骨架

每种蛋白质都是具有信号半胱氨酸的I型紧密结合蛋白质，用灰色透露，而跨上皮细单纯形亚基则用粉红色透露。镁联结基序（HEMGH）在ACE中所以此类推两次，在ACE2中所以此类推一次，并且设于黄色框透露的同义之内。ACE2和Collectrin间的同义周边地区以绿色透露。为数字指的是每种人类文明蛋白质质中所的为数。

ACE2由805个组变为，是不具备单一单纯形以外乙烯亚基的I型跨上皮细单纯形糖蛋白质。人类文明ACE2遗传器物质几乎被他的团队并被显露发点到X染色体上。像ACE一样，ACE2有两个亚基:氨基前端乙烯亚基和磺酸前端亚基。乙烯亚基有一个活性启动子----镁金属半胱氨酸肽亚基----并且与ACE的氨基亚基说明了显露41.8%的序列差异性。ACE2的磺酸前端亚基与Collectrin有48%的序列差异性，Collectrin是一种非乙烯蛋白质，最近被证明在甲状腺的再次转换变为、癌变β细单纯形会增殖，以及不太可能繁殖血清素在单纯形吐等方面不具备关按键起到。

3.ACE2特性

20世纪研究课题捕捉到到ACE2主要在心脏、甲状腺和阴茎中所显露发点，在其他多种组织中所低高度强调，尤其是胃和肾，而其后的研究课题也表明ACE2在脾脏和肠等其他器官中所也不具备最重要起到。在心脏中所，ACE2在肾脏细单纯形会和人体内会中所强调。在甲状腺中所，ACE2分布于管状内上皮细单纯形的管腔表层；在阴茎中所，强调于阴茎间质细单纯形会。ACE2一般而言定设于内上皮细单纯形的腔面，这与ACE比如说，ACE似乎均匀分布在极化细单纯形会的顶上皮细单纯形和基底以外侧上皮细单纯形间。而当SARS甲型通过强调ACE2的细单纯形会腔面进行菌株感染时，其菌株感染效力提高10倍。

3.1 ACE2的半胱氨酸肽特性

ACE和ACE2都同属金属蛋白质肽的M2堂兄弟，其活性启动子域曝露于细单纯形会以外表层，促使气化半胱氨酸的生器物合变为。ACE和ACE2都通过利用镁乙烯反应，镁与活性启动子内保守的组氨酸中心原子，促使水分子对肽键双键按键的内亲核攻击，变为型非配位联结的。除了两个组氨酸(设于HEXXH基序内)，还有一个谷氨酸肽键参加镁碱金属的中心原子，设于ACE和ACE2中所HEXXH基序的23个的前端。与抗菌株(MLN4760)联结的ACE2相比，天然ACE2的骨架统计分析揭示了一个大的“脚架弯曲”青年运动，其中所半胱氨酸肽亚基的乙烯亚亚基I和II展示出显露从开放到确保安全的升华。这种青年运动是由抗菌株的联结引致的，并为乙烯重从新显露发点关按键肽键。

左图2. ACE2在脾素在-血管壁恶化素在系统会中所的起到示意左图

血管壁恶化素在I（Ang I； DRVYIHPFHL）安插ACE（一种二半胱氨酸基羧半胱氨酸肽）的肽键，并被升华为血管壁恶化素在II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活性半胱氨酸。 ACE2乙烯并灭活血管壁恶化素在II，并消除血管壁扩张半胱氨酸血管壁恶化素在1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该半胱氨酸与Mas蛋白联结和/或甲醛为非活性半胱氨酸。 红色斜线指示ACE甲醛启动子； 蓝色斜线说明了ACE2甲醛启动子。应当指显露，ACE2是一种非专一性蛋白质肽，可以甲醛多种其他肽键，例如Apelin。

尽管有近似于之处，ACE和ACE2的特性相异；ACE从其肽键(二半胱氨酸基半胱氨酸肽，DPP)中所拘押一个氮端二半胱氨酸，而ACE2则切出一个(单羧半胱氨酸肽)。ACE2乙烯可在脯氨酸和疏水或碱性氮前端肽键间优先分解的肽键的半胱氨酸。当AngI由ACE变为值得注意血管壁收缩剂AngII时，ACE2可甲醛Ang I，消除据信为无活性的血管壁恶化素在1-9半胱氨酸，然后可以通过ACE或其他半胱氨酸肽升华为血管壁扩张半胱氨酸Ang1-7。另以外，ACE2可直接生器物合变为Ang II消除血管壁恶化素在1–7，其效率高于将Ang I升华为血管壁恶化素在1–9。ACE2晶体骨架的对比度说明了，这些肽键专一性差异是由于精氨酸-273与肽键的氮前端变为型灶桥（Salt-bridger），导致ACE2中所联结孔更大，而在ACE中所，该肽键被更大的谷氨酰胺肽键引入。虽然有已知的变为型Ang 1-7的肽，例如波普利林(neprilysin)、脯氨酰内半胱氨酸肽24.26和thimet寡半胱氨酸肽，但ACE2的鉴别全面全力支持了Ang 1-7的生器物科学时意味。这种半胱氨酸已被证明与G蛋白质偶联蛋白Mas相互起到，内源性其血管壁保护起到。ACE2还起到于半胱氨酸Apelin-13和Apelin-36的氮前端，并在体以外以高乙烯效率从其中所切出显露。Apelin合变为首先为77个前血清素在，后加工变为36个半胱氨酸的apelin-36；全面蛋白质分解切出消除Apelin-13。Apelin-13系统会给解毒促使DDT和豚鼠低血压。新奇的是，Apelin-13 (F13A)的氮前端肽键的标记夺去了其降压起到，并全面拮抗野生型Apelin-13的起到，据信ACE2在Apelin半胱氨酸生器物合变为中所不具备起到。

ACE分解Ang I即可要氯碱金属参加。值得注意，ACE2活性也备受氯碱金属的可调。然而，氯碱金属长期存在可提高ACE2对Ang I的分解，但抑止了AngII的甲醛。有人明确提显露氯化器物联结会引致活性启动子官能团的细微推移，这种推移会促使或阻碍肽键联结。氯碱金属提高至超过100毫琼斯，虽然仍始终保持人血中所生物体分子量，但已可提高ACE2对Ang I的切出，提高了ACE2对AngII的切出，。这将不具备提高血管壁收缩性的Ang II在甲状腺中所暂时性分子量的起到，此部位血管壁收缩性的Ang II和ACE2都有高高度的强调，且细单纯形会以外氯碱金属高度波动较大。

3.2 .ACE2乙烯活性的抗菌株和活化剂

各种ACE抗菌株，如卡托普利和赖诺普利不备受到影响ACE2的活性，而ACE2活性可被二半胱氨酸Pro-Phe抑止，并且据此几乎合作开发了特定的ACE2抗菌株，例如半胱氨酸类似器物DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-磺酸-2-[3- (3，5-芳基芳基)-3H-苯甲酸4-基]-乙胺基]-4-氨基戊酸)。MLN 4760是第一个基于Ang I的氮端二半胱氨酸(His-Leu)适当内部设计的ACE2抗菌株，不具备较高的效价(Ki=0.44 nM)和专一性。ACE2对ACE的反可调轴向有鉴于此研究课题人员考虑ACE2对动器物模型腹水壁病症的不太可能备受到影响。通过遗传器物质治疗或重组蛋白质进行ACE2治疗不太可能改善了腹水、动脉粥样穿孔和甲状腺病症。基于电子官能团的解毒器物筛选相符了两种ACE2激活剂化合器物(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，均可中所度增强ACE2活性。然而，尚为不正确这些化合器物的专一性。

3.3 ACE2的半胱氨酸肽非抑制特性

尽管ACE2作为半胱氨酸肽乙烯Ang II甲醛，但最近的研究课题表明ACE2的跨上皮细单纯形区也不具备生器物科学时特性。2003年，乙型脾炎疫情担忧到世界，ACE2被鉴别为细菌感染病原体乙型脾炎甲型的特性蛋白。强调ACE2非乙烯活性突变体的细单纯形会几乎允许乙型脾炎免疫缺陷，这表明ACE2的半胱氨酸肽起到对于乙型脾炎菌株重回病原体细单纯形会不是即可的。与生器物科学时结果相一致，骨架统计分析表明，乙型脾炎甲型Spike蛋白质接触ACE2乙烯亚基的亚亚基I的下方，但不备受到影响亚亚基II，也不确保安全半胱氨酸肽活性启动子。当乙型脾炎型胃癌甲型与ACE2相连时，ACE2的以外亚基被甲醛，而跨上皮细单纯形亚基被内在化，使菌株颗粒-病原体细单纯形会全面结合。因此，尽管详细的程序仍不正确，但ACE2的跨上皮细单纯形区与乙型脾炎甲型-蛋白核酸在乙型脾炎甲型菌株感染中所从细单纯形会上皮细单纯形到细单纯形会质的输送有关。

左图3. ACE2的翻译者后标记； 具体化和破损

SARS甲型（SARS-CoV）以Clathrin蛋白质抑制方式与ACE2联结并内在化，以使其重回细单纯形会。 上皮细单纯形结合是通过蛋白质肽（例如胰蛋白质肽或furin蛋白质肽）Spike内源性激活，菌株RNA被拘押到细单纯形会质中所，从而引起SARS菌株感染。 跨上皮细单纯形蛋白质肽（ADAM17）切出ACE2的细单纯形会以外近上皮细单纯形周边地区，将乙烯活性的单纯形以外域拘押到细单纯形会以外环境中所。 尚为不正确这种ACE2甲醛是否是最大限度SARS发作。

左图4. ACE2与B0AT1输送蛋白质的相互起到

ACE2与B0AT1输送蛋白质（SLC6A19）相互起到，这是消化系统内上皮细单纯形中所该输送蛋白质的极化表层强调所即可的。 尚为不正确ACE2的切出是否是最大限度为B0AT1缺少中所性。

DDT甲状腺分离的Collectrin遗传器物质在再次生收集管中所的强调统计分析。Collectrin与ACE2的氮前端有47.8%的某种程度；然而，与ACE2相异，Collectrin缺乏活性羧半胱氨酸肽乙烯亚基（左图1）。初次统计数据记录了Collectrin显露发点在空集管内上皮细单纯形的细单纯形会质中所，但全面的研究课题表明Collectrin主要显露发点在近端管状内上皮细单纯形的刷状缘(管腔侧)。通过对豚鼠的遗传器物质显露发点研究课题，恰巧据信Collectrin是中所性输送蛋白质的最重要可调启动子。Collectrin敲除豚鼠的粪便中所显露现过量的中所性(半胱氨酸和苯丙氨酸)。生化研究课题表明，Collectrin与B0AT1中所性输送蛋白质联结，并对这些输送蛋白质在脾近端肾再次转换变为所即可的细单纯形会表层的正确强调起关按键起到。尽管骨架近似于，ACE2并不与甲状腺中所的输送蛋白质联结，而是与消化系统中所的输送蛋白质联结，在消化系统中所ACE2高度强调，被转换变为。而ACE2的这一特性与其半胱氨酸肽活性毫无关系，其半胱氨酸肽活性不是与输送蛋白质选取所即可。

左图1.ACE，ACE2和Collectrin的域骨架

每种蛋白质都是具有信号半胱氨酸的I型紧密结合蛋白质，用灰色透露，而跨上皮细单纯形亚基则用粉红色透露。镁联结基序（HEMGH）在ACE中所以此类推两次，在ACE2中所以此类推一次，并且设于黄色框透露的同义之内。ACE2和Collectrin间的同义周边地区以绿色透露。为数字指的是每种人类文明蛋白质质中所的为数。

4.ACE2强调的可调

4.1 .ACE2的磷酸化调控

ACE2早先是适用人类文明中风性心室的cDNA文库他的团队的，而ACE2 mRNA高度的强调则根据生物体和病理条件而动态推移。目前越来越多的证据表明，ACE抗菌株或AT1蛋白阻滞剂对RAS的抑止起到会调低ACE2mRNA的强调。抑止灶皮质血清素在（或醛固酮）不太可能通过抑止氧化应激而提高了巨噬细单纯形会中所的ACE2 mRNA。都有Ang II、细单纯形会启动子和NF-κB在内的炎症信号不太可能会抑止ACE2磷酸化。干扰素在-γ和巨噬细单纯形会生长因子在-4调高内上皮细单纯形中所ACE2遗传器物质的强调。因此，炎症信号，都有Ang II、细单纯形会启动子和核启动子κB，均不太可能抑止ACE2磷酸化。

Ace2敲除豚鼠心脏窒息游离遗传器物质的调低。组织暂时性窒息提高了人和DDT心肌梗死中所ACE2的强调但在DDT模型研究课题中所，无法捕捉到到心肌梗死中所ACE2遗传器物质高度的推移。ACE2过度强调抑止心脏变为细单纯形会分化窒息游离的肝细单纯形转换变为变为。在窒息的肾淋巴细单纯形会中所，窒息20世纪的ACE2遗传器物质高度升高，HIF（窒息游离启动子）-1α积累后的初期提高至接近孔径高度。因此，低氧条件下ACE2强调的调控几乎难以明确，不太可能是环境或细单纯形会/器官抑制的。全反式维甲酸也说明了显露能提高；也腹水DDT的ACE2遗传器物质高度。脾细单纯形会核启动子1β (HNF-1β，TCF2)学时内新陈代谢的都应当大致认识到，是一种组织专一性磷酸化启动子，其在人类文明中所的突变不太可能会导致脾孔肿、生殖器畸形、癌变衰退和MODY5。在细单纯形会系中所，ACE2被鉴别为HNF-1β的直接靶遗传器物质，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子区有多个HNF-1β联结启动子。ACE2同义器物Collectrin设于靠近X染色体上的ACE2启动子，也是HNF-1磷酸化启动子的靶遗传器物质，都有癌变β细单纯形会中所的HNF-1α和脾内上皮细单纯形中所的HNF-1β。因此，我们可以据信ACE2和Collectrin遗传器物质的强调是由HNF-1磷酸化启动子协同可调的。

4.2 .ACE2破损和具体化

ACE2被鉴别为乙型脾炎甲型蛋白，据路透社，ACE2作为完整分子和/或其跨上皮细单纯形区在菌株感染时与乙型脾炎菌株以外壳一起被具体化，此内吞起到对免疫缺陷至关最重要。即使重组SARS表层配体 Spike蛋白质与ACE2相互起到时，具体化也能起因。几乎有人明确提显露两种途径，即Clathrin蛋白质抑制和非抑制乙型脾炎型胃癌甲型重回细单纯形内会途径。然而，ACE2细单纯形会质尾的起到是有争议的；例如在另一项研究课题中所，ACE2细单纯形会质尾的缺失并不备受到影响乙型脾炎型胃癌-CoV的重回，但它会减弱这一每一次。与ACE近似于，ACE2可备受到近上皮细单纯形甲醛政治事件(破损)的备受到影响，拘押乙烯活性单纯形以外亚基。佛波酯、碱金属霉素在、内毒素在、巨噬细单纯形会生长因子在-1β或坏死启动子α可激发该每一次。破损是由常是的“sheddase”，ADAM17(或TACE，坏死启动子-α升华肽；左图3)内源性，ADAM17-敲除细单纯形会中所，ACE2破损提高。此以外，钙调蛋白质联结启动子在ACE2的单纯形质尾部被鉴别，钙调蛋白质的抑止提高ACE2单纯形以外亚基向培育上清液的拘押（破损）。尽管因为气化ACE2和渗入的单纯形内亚基的起到尚为未相符，因为ACE2单纯形以外亚基破损的生物体起到几乎难以相符，但破损似乎与乙型脾炎型胃癌-CoV细单纯形会的重回和遗传物质有关，并且ADAM17抗菌株可在体以外抑止乙型脾炎型胃癌-CoV的遗传物质。

请注意：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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